圖片來源：CDE官網

繼復星凱特的CAR-T產品國內獲批后，第二款CAR-T產品也即將問世。

近日，中國國家藥品審評中心(CDE)官網顯示，藥明巨諾瑞基侖賽注射液的上市申請終于進入“在審評”階段，有業內人士認為，該藥品或在近期獲批上市。不過，瑞基侖賽會不會像復星凱特的阿基侖賽一樣被發補，導致上市延期，仍是未知數。

此前，由于國內未有CAR-T產品獲批，監管層對這兩款藥物態度謹慎，自上市申請被藥審中心受理，到進入審批階段，歷時均超過一年，可謂漫長。但隨著復星凱特將國外成熟產品成功本土化，后續相關產品審評審批有望加速，中國細胞治療元年開啟。

如今，首款CAR-T產品的商業化在推進之中。復星凱特方面告訴《華夏時報》記者，目前國內已有患者成功買到阿基侖賽。“患者想要購買這款藥，可前往各大省會城市的最大三級甲等醫院和腫瘤專科醫院的血液科或淋巴瘤科咨詢治療。”

興業證券研報認為，在國內中短期CAR-T行業的競爭格局中，價格和市場推廣將成為重要影響因素。

個人定制，價格高昂

近年來，資本涌入CAR-T賽道，不少企業紛紛融資、上市，頭部玩家包括復星凱特、藥明巨諾、傳奇生物、永泰生物、科濟生物。臨床試驗也呈井噴之勢。據興業證券研報數據，目前，美國和中國對于細胞治療的研究數量為全球最多。2020-2021年，美國IND的數量從479起增長到654起，中國IND的數量從264起增長到420起。

圖片來源：興業證券研報

但CAR-T行業亦面臨挑戰。一方面，大部分臨床試驗出現靶點扎堆的情況，且集中在患者規模較小的血液瘤領域末線治療，未來各家公司或面臨比PD-1更激烈的同質化競爭;另一方面，CAR-T產品普遍定價高昂，入院存在困難，國內的商業化如何落地，需要探索與實踐。

所謂CAR-T產品，指的是經過基因改造的T細胞，配備有嵌合抗原受體(CAR)，能使T細胞識別并消滅表達相應抗原的細胞。

CAR-T產品主要用于血液瘤治療，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，患者僅需要一次輸注，但需要用自體CAR-T細胞制備，即由醫療機構采集患者的外周血淋巴細胞，再送往藥企，藥企通過基因修飾技術改造T細胞，并進行擴增生產，最終回輸給患者，極度個人定制化，不僅需要耗時2-4周，并且由于癌癥患者體內淋巴細胞計數低，進行T細胞的擴增與生產難度大，存在失敗風險。

值得注意的是，CAR-T制備工藝非常復雜，相對應的生產工藝過程優化也較為緩慢。一方面，CAR-T產品尚無統一的技術標準，每個制造商在CAR設計，基因導入，細胞培養和細胞純化技術方面存在差異;另一方面，許多CAR-T產品使用人工操作，非常耗時耗力，而且難以擴大。

這導致了CAR-T產品的產能有限、成本極高。據興業證券研報數據，制備一份CAR-T細胞的成本約在20-50萬元。在整個生產流程中，占用成本最多的是培養及轉導CAR-T所用的培養液、質粒、核酶、病毒載體等耗材，占用了總成本的約49-51%。

因此，CAR-T產品普遍定價高昂。美國FDA已批準5款CAR-T產品上市，定價集中在37萬-48萬美元區間，約合240-310萬元人民幣。雖然患者僅需要一次輸注，但依然難以負擔。

圖片來源：興業證券研報

今年6月，國內首款CAR-T產品阿基侖賽獲批上市，用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。復星凱特方面并未向本報記者透露阿基侖賽的價格，不過據網傳藥品銷售訂單顯示，阿基侖賽零售價為120萬元/袋(約68ml)。

阿基侖賽并非自主研發，而是由復星凱特將海外已獲批的CAR-T產品——Yescarta進行技術引進，并本地化生產。復星凱特有其在中國大陸、香港特別行政區和澳門特別行政區的技術及商業化權利。

如果網傳信息為實，那么阿基侖賽的國內定價，就是在Yescarta國際價格的基礎上打了五折。Yescarta的海外定價為37.3萬美元，約合242萬元。2018至2020年，Yescarta銷售額分別為2.64億美元、4.56億美元、5.63億美元，復合年增長率為46.03%。

準備進醫保，勝算幾何？

醫保是否會考慮為首款CAR-T產品買單?

據復星凱特方面透露，公司正在主動配合國家醫保部門以提升患者的可及性。7月30日，國家醫保局公示了通過醫保目錄調整初步形式審查的藥品名單，這些藥品有望被納入2021年國家醫保，其中就包括阿基侖賽。

圖片來源：國家醫保局官網

但值得注意的是，國家醫保局在公示后的工作解讀中再度強調了基本醫保“保基本”的功能定位。其表示，一些價格較為昂貴藥品通過了初步形式審查，僅表示經初步審核該藥品符合申報條件，獲得了進入下一個調整環節的資格。這類藥品最終能否進入國家醫保藥品目錄，還要接受包括經濟性等方面的嚴格評審，獨家藥品還要經過價格談判，談判成功的才能進入目錄。

可以參考的是，在去年醫保目錄調整中，亦有不少年藥費超百萬的高值藥、天價藥通過了初審，但并未走到價格談判這一步，納入醫保希望較小。對此，有專家認為對于一次性的腫瘤治療藥物，創新支付或許是提高創新藥可及性的解決方案，比如，國際上類似的創新藥醫保按兩年的時間支付，避免一次性支付壓力。

目前，隨著CAR-T熱度上升，越來越多的國內企業涌入賽道，它們主要分為三類，一是與海外大型藥企合資，進行成熟產品的引進與本地化生產，比如復星凱特;二是尋求全球化合作，比如傳奇生物;三是自主研發，包括永泰生物、科濟生物等。

毫無疑問，CAR-T賽道具有較好的市場前景。根據弗若斯特沙利文數據，全球CAR-T細胞治療市場從2017年的0.1億美元增長到2020年的11億美元。預計2030年市場將進一步增長至218億美元，2024年至2030年復合年增長率為22.1%。

而中國CAR-T市場有望在2021年啟動增長，市場規模為2億元人民幣。預計2024年和2030年市場規模將分別進一步增長至53億元和289億元，2024年至2030年CAGR將達到32.6%。

但是，有部分業內人士擔憂CAR-T賽道或將出現靶點扎堆的同質化競爭，成為“下一個PD-1”。目前，全球獲批上市的5款產品中，其中4款均靶向CD19。而據華創證券研報統計，全球在研的CAR-T療法，也有129項臨床研究集中在CD19靶點。并且，CAR-T產品主要應用于血液瘤領域的末線治療，患者基數相對較小，市場空間有限。

并且，這些競爭者也或將受到國內即將推出的抗腫瘤藥新政影響。7月2日，中國國家藥品審評中心(CDE)發布公開征求《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》(下稱《原則》)意見的通知，其中要求，當臨床試驗選擇陽性藥作為對照時，應關注陽性對照藥是否反映和代表了目標適應癥患者最佳用藥情況;當計劃選擇安慰劑或BSC(最佳支持治療)作為對照藥時，則應確保該適應癥在臨床中確無標準治療;當有BSC時，應優選BSC作為對照，而非安慰劑。

該新政被視為是在糾偏國內創新藥行業的內卷與同質化競爭，遏止資本惡性追逐投入和生物藥企無限制重復研究。加大了新藥研發的難度，對臨床試驗設計與患者招募提出了更高要求，鼓勵藥企去探索“Me better”和“First in class”新藥。靶點扎堆的PD-1與CAR-T賽道，首當其沖。

尋路商業化，治療中心是稀缺資源

阿基侖賽已獲批月余，商業化進展如何?

有三甲腫瘤專科醫院的臨床醫生向《華夏時報》記者表示，CAR-T產品的入院會較為困難，因為價格太高。據其了解，阿基侖賽“目前還沒有進醫院”。

目前，阿基侖賽主要在特藥藥房銷售。復星凱特方面告訴本報記者，已有患者買到這款藥。有需求的患者可前往各大省會城市的最大三級甲等醫院和腫瘤專科醫院的血液科或淋巴瘤科咨詢治療。這些醫院由復星凱特對相關科室及主診醫生進行了專業化培訓，并完成全球一致的標準化治療認證，確保為患者提供高質量的規范化治療。復星凱特也把這些經培訓認證后的醫院稱為治療中心。

在治療中心，醫生會綜合評估患者病情，為符合接受該藥品治療條件的患者開具處方，患者在醫院或醫院指定的特藥專業藥房購藥，在醫院完成單采和回輸。

“治療中心的名單還在更新中，其中就包括了做阿基侖賽橋接臨床試驗的四家醫院：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、蘇州大學第一附屬醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、天津市腫瘤醫院。”復星凱特方面表示。

由此可見，可以開出阿基侖賽處方的治療中心門檻較高。有業內人士在接受本報記者采訪時表示：“理論上說，在末線治療用細胞免疫療法的副作用可能比較大，根據兩個在美國已經上市的產品和一些目前在臨床試驗中在研的產品也發現有可能引發細胞因子風暴(CRS)這種炎癥，或者是像神經毒性(NT)這些不良的副作用。”此外，還包括腫瘤溶解綜合征、血細胞減少、感染，低免疫球蛋白血癥及乙肝病毒激活等。

因此，患者在完成CAR-T細胞回輸后，應接受至少7天的留院觀察，在輸注4周內，還要持續跟蹤患者的情況，并在出院后繼續保持定期觀察。一旦發生上述不良反應，需要有經驗的醫生及時、規范地處理不良反應，否則可能導致患者死亡。

這也是參考了美國現行的CAR-T經驗。FDA強制要求，CAR-T產品只能在經認證的治療中心進行使用，并由經過培訓的醫生提供，這些治療中心大多是醫院的血液和骨髓移植部門，并且整個治療過程從細胞收集、儲存、運輸和接收都有既定流程和數據要求。

這意味著，未來具有資質的醫院將是稀缺資源，不僅需要具備過硬的基礎科研能力，也需要具備一定的信息化能力。誰能占據越多的醫院資源，拓展自家產品的治療中心，對放量尤為重要。在此方面，先獲批的產品將有較強的先發優勢。記者 崔笑天 北京報道

標簽： 細胞治療 商業化 治療中心 抗腫瘤藥